Wissenschaftler kehren die Bildung von Alzheimer-Plaques in Tiermodellen um, indem sie die Aktivität eines wichtigen Ionenkanals steigern

Feature vom 30. August 2023

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von Delthia Ricks, Medical Xpress

Ein Team von Neurobiologen in China hat herausgefunden, dass der Verlust der Aktivität eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn zur Bildung eines zerstörerischen und toxischen Proteins beitragen kann, das für die Plaqueklumpen verantwortlich ist, die sich bei der Alzheimer-Krankheit ansammeln.

Erstaunlicherweise hat dieses Team – zumindest in Tiermodellstudien – auch gezeigt, dass dieses Protein, ein Schlüsselmerkmal der Alzheimer-Krankheit, im lebenden Gehirn durch Manipulation des Ionenkanals verringert werden kann.

Das verdächtige Protein ist Amyloid-Beta, das im Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer-Krankheit weit verbreitet ist. Giftiges, klebriges Amyloid-β sammelt sich in Bündeln zwischen Neuronen an und stört die Funktion dieser lebenswichtigen Gehirnzellen. Der Ionenkanal ist einfach als TRPM7 bekannt und könnte zur Bildung von toxischem Amyloid-β beitragen, wenn der Kanal selbst nicht mehr richtig funktioniert, so Wissenschaftler des State Key Laboratory of Medical Neurobiology der Fudan-Universität in Shanghai.

„Die toxische Aggregation von Amyloid-β in Neuronen ist mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit verbunden“, behauptete Hauptautor Shimeng Zhang in einem Bericht in der Fachzeitschrift Science Signaling. Zhang ist Teil eines großen Teams, das im Labor in Shanghai laufende Forschungen zur Aktivität des TRPM7-Ionenkanals durchführt.

Der von Zhang und Kollegen untersuchte TRPM7-Kanal ist eine spezielle Pore in der Membran von Neuronen, die den Durchgang geladener Ionen aus der äußeren Zellumgebung in das innere Heiligtum der Zelle ermöglicht. Der TRPM7-Kanal ist an der Aufnahme zweiwertiger Kationen wie Zn2+, Mg2+ und Ca2+ beteiligt. Der Ionenkanal trägt daher dazu bei, entscheidende zelluläre Aktivitäten wie Erregbarkeit, Plastizität und Stoffwechsel zu beeinflussen.

Aber TRPM7 ist ein Protein mit Doppelfunktion, das sowohl ein Ionenkanal als auch eine Kinase ist. So schwer es auch sein mag, sich das vorzustellen: Bei diesem komplexen Bestandteil der neuronalen Membran handelt es sich auch um ein Enzym – eine Kinase –, die die Übertragung energiereicher Phosphatgruppen von wirksamen ATP-Molekülen auf die Treibstoffaktivitäten von TRPM7 katalysiert. Studien haben gezeigt, dass fehlerhaft funktionierende TRPM7-Ionenkanäle nicht nur mit der Alzheimer-Krankheit, sondern auch mit verschiedenen anderen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.

In einem Teil der Studie des Teams, in der menschliches Gehirngewebe untersucht wurde, stellten Zhang und Kollegen fest, dass die Menge an TRPM7 in postmortalen Gehirnproben von Patienten mit Alzheimer-Krankheit und in zwei verschiedenen Mausmodellen der Amyloid-β-induzierten Pathologie wesentlich niedrig war.

Zhang und Kollegen bestätigten in ihrer Forschung, dass der Verlust der Aktivität des Ionenkanals TRPM7 zur Bildung toxischer Amyloidproteine ​​bei der Alzheimer-Krankheit beitragen kann. Ihre Ergebnisse könnten auch einen mechanistischen Zusammenhang zwischen dem Verlust von TRPM7 und der Amyloid-Pathologie bei Patienten liefern, die unter der bewusstseinsraubenden Erkrankung leiden.

Die Shanghaier Wissenschaftler zeigten in ihrer Forschung nicht nur, dass TRPM7 bei der Alzheimer-Krankheit abnimmt, das Team führte auch eine Reihe von Experimenten mit Mausmodellen durch und zeigte, dass verringerte Mengen an TRPM7 in Zellmembranen zur Anreicherung von Amyloid-β führten.

Im vollen Bewusstsein, dass es sich bei TRPM7 um ein Protein mit Doppelfunktion handelt (ein Ionenkanal und eine Kinase), stellte das Team dann eine täuschend einfache Frage: Was wäre, wenn wir die Menge an TRPM7 in voller Länge – Ionenkanal plus Kinase – in einer Gruppe von Tieren erhöhen würden? der anderen Gruppe eine Fülle des Kinase-Anteils des Moleküls zur Verfügung stellen?

In einer Gruppe älterer Mäuse, die auf das Vorhandensein von Amyloid-β in ihrem Gehirngewebe gezüchtet wurden, erhöhten die Wissenschaftler die Menge an TRPM7 in voller Länge bei diesen Tieren und überexprimierten es erheblich. In diesem Experiment stellte das Gemeinschaftsteam fest, dass es durch die Erhöhung der Menge der TRPM7-Moleküle voller Länge in der Lage war, die Synapsenbildung und die kognitiven Funktionen bei den Mäusen wiederherzustellen. Der Kinase-Teil des Moleküls ist als M7CK bekannt.

Dann wurde bei jüngeren Tieren nur der Kinaseanteil eingeführt und überexprimiert. Und als M7CK in dieser Kohorte getestet wurde, aktivierte die Kinase direkt eine Kaskade von Aktivitäten. Beispielsweise förderte die Protease MMP14 den Abbau und die Clearance von Amyloid-β. Die Kinase half tatsächlich dabei, zerstörerisches Amyloid-β aus den Gehirnen dieser Tiere zu entfernen. Tatsächlich hatte das Team – zumindest im Labor – einen Weg gefunden, die synaptische Aktivität und kognitive Funktion in einer Gruppe von Mäusen wiederherzustellen und in der anderen die Eliminierung des giftigen Amyloid-β zu erreichen.

„Wir fanden heraus, dass die Kinaseaktivität von TRPM7 wichtig ist, um den Abbau von Amyloid-β zu stimulieren“, berichtete Zhang. „Die TRPM7-Expression war in Hippocampus-Gewebeproben von Patienten mit Alzheimer-Krankheit und zwei Mausmodellen von AD verringert. In Kulturen von Hippocampus-Neuronen von Mäusen verhinderte die Überexpression von TRPM7 in voller Länge oder seiner funktionellen Kinasedomäne M7CK den durch exogenes Aβ induzierten Synapsenverlust. "

Die Überexpression von M7CK hielt die kognitive Funktion bei präsymptomatischen jungen Mäusen aufrecht und stellte die Synapsenbildung und kognitive Funktion bei älteren Mäusen wieder her. Weitere Studien ergaben, dass M7CK das Enzym MMP14 direkt aktivierte, was den Abbau und die Clearance von Amyloid-β förderte.

So vielversprechend die neue Forschung auch erscheint, Wissenschaftler weltweit müssen noch immer mit Sicherheit sagen, ob Amyloid-Plaques eine Ursache der Krankheit sind. Obwohl die Plaquebildung eindeutig toxisch für das Gehirn ist, kann sie als Folge einer subtileren Reihe schädlicher Ereignisse auftreten, die noch entdeckt werden müssen.

Darüber hinaus bildet ein anderes Protein, einfach Tau genannt, unlösliche fadenförmige Filamente im Gehirn, die sich als neurofibrilläre Knäuel ansammeln. So wie einige Wissenschaftler vermuteten, dass Plaques eine mögliche Ursache der Krankheit seien, sprachen sich andere für Tau aus.

Letztendlich könnte ihre Synergie auch eine tiefere Geschichte über die Entstehung von Alzheimer erzählen. Zusammen bilden die Amyloid-Plaques und die neurofibrillären Knäuel des Tau die charakteristischen Plaques und Knäuel der Krankheit.

Alzheimer wird auch mit einer Reihe unterschiedlicher Genvarianten in Verbindung gebracht, die meisten Fälle treten jedoch „sporadisch“ auf, was bedeutet, dass die Erkrankung nicht auf eine bestimmte Ursache zurückgeführt werden kann. Und ob genetisch oder sporadisch, klebrige Amyloidplaques sind ein charakteristisches Merkmal der Erkrankung, für die es keine Heilung gibt. Allein in den USA belaufen sich die gesamten Gesundheitskosten für die Erkrankung auf 355 Milliarden US-Dollar pro Jahr, wie Daten der Alzheimer's Association zeigen.

Sofern keine Heilung gefunden wird, wird die Krankheit nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation aufgrund der unaufhaltsamen Alterung der Bevölkerung voraussichtlich bis 2050 die globalen Gesundheitssysteme überfordern.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Pathologie der Alzheimer-Krankheit mit einer Verringerung der TRPM7-Expression einhergeht und dass die Aufrechterhaltung der normalen Expression seiner Kinasedomäne ausreicht, um die Ansammlung von Amyloid-β zu reduzieren, die synaptische Dichte zu schützen und Gedächtnisdefizite zu verhindern oder umzukehren“, schloss Zhang.

Mehr Informationen: Shimeng Zhang et al., TRPM7-Kinaseaktivität induziert den Abbau von Amyloid-β, um synaptische und kognitive Defizite in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit umzukehren, Science Signaling (2023). DOI: 10.1126/scisignal.ade6325

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